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争抢带量采购入场券 化药注射剂一致性评价大戏开场

医药观察家采访史立臣

核心提示:日前,国家药监局发布了《关于开展化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的公告》(2020年第62号)。公告指出,已上市的化学药品注射剂仿制药,未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的品种均需开展一致性评价。同日,国家药审中心发布了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》三份文件。这标志着已“预热”多时的化药注射剂一致性评价正式拉开全面推进的大幕。 业内人士表示,随着带量采购的持续深入推进,化药注射剂一致性评价很快将迎来高潮,未来这一市场必定出现分化。对于头部企业而言,能把更多的财力、物力、精力投入到扩大生产和满足更高的标准中;而部分中小型药企可能被迫面临生存和转型的问题。此外,单纯地盯一致性评价品种也不行,药企还要加大创新力度;单纯地盯政策内市场也不行,还要考虑如何布局政策外市场,甚至向大健康领域跨界转型。

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条件成熟   药企积极参评

医药观察家:自2016年国务院办公厅发布《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》以来,化药注射剂一直未见“大动作”,其症结在哪里?现在是不是各项条件已经成熟?

史立臣:跟口服固体制剂相比,注射剂一致性评价难度比较大,要求比较高,对整个BE试验的标准流程、关键节点,还有参比制剂等的把握都要强很多。而且,仿制药一致性评价在中国是第一次做,不管是审批部门还是药企,都不熟悉,所以从相对简单的口服固体制剂开始做。现在积累了很多的经验,再做难度大、要求高的注射剂一致性评价,也就更容易了。

目前的条件可以说成熟,但也不完全成熟,主要是因为国家想尽快提升药品质量。现在医保支付了很多无效药物的费用,所以被迫、无奈、必须做注射剂的一致性评价。但现在还有个问题没有解决,就是有做BE试验资质的临床机构太少,只有六百多家。这可能会造成费用拉高,周期拉长。

齐正伟:政策上对于仿制药一致性评价采取了先口服固体制剂后注射制剂的策略,二者的着重点有所不同,前者重在提高药品质量与有效性,后者重在安全性。之前注射剂开展一致性评价存在技术上的一些难点,比如参比制剂遴选原则的确定、原辅料问题、包材,以及三改(改规格、改剂型、改盐剂)等,有其复杂性的一面。随着注射剂参比制剂目录的公布及上述问题的逐项解决,注射制剂开展一致评价的各项条件已经基本成熟。

郭新峰:注射剂一致性评价进展慢的症结在于:1.技术薄弱,如杂质研究异常复杂,某些辅料不易获取,包材要求高,国产供应不足,研发技术层面需要积累。2.人才储备不足,由于注射剂为高风险高壁垒产品,国外新药开发首选剂型往往是口服制剂,秉承“能口服不注射、注射一针相当于一个小手术”的理念,注射剂不能首选使用,这造成国外注射剂的生产研发相对集中垄断,人才稀缺。我国药监部门分别在2017年、2019年和2020年1月三次为注射剂一致性评价征求意见,应该说准备充分,具备启动条件。

涂宏钢:化药注射剂一致性评价至今不见有任何进展,跟其难度大、安全性要求高等有关。注射剂一致性评价主要难点在于参比制剂的选择确定、研究的项目内容与标准,还要考量中国注射剂企业的技术承受能力。最重要的是,监管层还要摸清目前中国企业生产的注射剂在进行一致性评价时的结果是否可控,因为注射剂在无菌保证、相容性、密封性等要求上更加严格。此外,大批厂商的核心利润来自注射剂,一旦纳入集采后利润空间就会严重缩水,受损的远比获益的多,因此在观望,尽量拖延进度。

医药观察家:口服固体制剂开展一致性评价之初,企业态度不一,有的积极响应,也有的采取观望态度。通过总结经验教训来看,还会不会有注射剂企业存在观望,甚至准备放弃的心态?

涂宏钢:在经历了口服固体制剂一致性评价之后,许多企业开始未雨绸缪,尤其是大品种的药企,已经提前作了布局。因为一致性评价是重塑市场格局的好时机,做得快,做得好,就可能在同类产品中脱颖而出!再根据日本和美国的经验来看,每一个品种做一致性评价的时候,就是一次洗牌的过程。从这两个方面来讲,大部分规模药企还是持积极态度的。数据显示,截至5月18日,注射剂一致性评价总受理号数达到771个。已有44个品规/27个品种视同通过一致性评价。目前共有163家企业的注射剂一致性评价品种进入受理阶段,受理号最多的是齐鲁制药,共29个;其次是扬子江,达到28个;四川科伦药业排名第三,为26个。

郭新峰:我国仿制药市场注射剂占比高,用量大,特别是住院患者,注射剂使用概率大,这对药企而言,意味着注射剂市场容量大、诱惑大。从当前集采政策看,国家医保局负责过评仿制药进行国家集采,省级医保局负责未过评仿制药进行省带量采购,这将分化注射剂企业的一致性评价策略,到底是花费几百万元长跑2年抢国采红利,瓜分全国市场,还是低价先抢省带量采购的现实红利呢?不同药企会有不同的选择。

史立臣:现在不是观望的问题了,像北京带量采购就明确,没过评的药品医院不允许选购。未来,进政策性市场,一致性评价是一个硬指标,必须得做。当然,可能有些企业不在乎,像修正、江中制药等,它们是以药店等政策外市场为主,而且注射剂品种少。此外,注射剂大多在大企业手里,大企业不存在观望的问题,会抢着做。剩下的中小企业,如果产品缺乏竞争优势,那干脆放弃,痛快点解脱。

齐正伟:经过近几年口服固体制剂一致性评价的实践,特别是从“4+7”带量采购试点到扩容、扩范围,生产企业已经完全清楚,未来仿制药还想在中国医院渠道销售,带量采购是绕不过的门槛,而通过一致性评价又是必要条件,因此,注射剂企业应该会以更加积极的心态去参与一致性评价工作,除非想放弃其注射剂产品。

医药观察家:根据政策要求,化药注射剂自首家品种通过一致性评价后,其他药品生产企业的相同品种原则上应在3年内完成一致性评价。这一目标能否如期完成?其间会存在哪些变数?

涂宏钢:随着注射剂一致性评价正式文件的出台,之前CDE积累的申报批件有望在接下来几个月陆续开始通过审评。由于审评时限要求为受理后120 日内完成,发补应在4个月内一次性完成,考虑到部分品种可能需要经历至少一次发补,个人认为实际通过审评所需时间平均可能在8个月,因此之前率先申报一致性评价、审评序列号靠前的部分品种,有望在今年底前过评。此外,国家还会出台配套措施,集采和医保会向过评品种倾斜,而三年后如果还没有过评,同时市场超过三家过评,很可能会参照口服制剂,不能卖也不让买,因此个人认为上述目标能够实现。变数则会出现在一些高工艺难度与市场价值小的品种,可能会有延期,但无关大局!

齐正伟:有了口服固体制剂一致性评价工作的铺垫,生产企业的认识进一步提高,特别是带量采购的普及与快速推进,成为注射剂一致性评价的重要促进因素,再结合同期出台的注射剂参比制剂目录、注射剂一致性评价技术要求、注射剂一致性评价申报资料要求等,有理由相信,如期完成注射剂一致性评价任务是大概率事件。

郭新峰:从目前政策来看,应该是先启动,边进行边完善。对于3年约束的提法,目前业界多数看法是形同虚设,一致性评价需要减少行政干预,更多交给市场去选择。配套政策和措施,尚需随着注射剂一致性评价进一步完善,而不是都完备了再启动一致性评价,时间上等不起。

史立臣:个人觉得按期完成难度很大。现在审批环节没问题,企业也没有问题,主要是BE试验临床机构数量少的问题,如果达到1000家,三年完成没问题。但是临床研究单位的数量问题不解决,别说三年,五年都不一定能够完成。

组合政策   加快评价步伐

医药观察家:按照政策要求,通过一致性评价的品种优先纳入国家基本药物目录,未通过一致性评价的品种将逐步被调出目录。按照业界预测,今年下半年或明年,国家基药目录就又将调整。这会否促进药企加快一致性评价工作的进度?

齐正伟:国家基药目录已经成为各级公立医院采购药品的重要门槛之一,不同等级医院对国家基药在医院采购药品中的占比均有明确规定。下一步国家基本药物目录调整与一致性评价实现联动,无疑会促进企业加快一致性评价的步伐。因为生产企业清楚地看到,仿制药没有通过一致性评价将很难在公立医院立足。

涂宏钢:从医改方向来看,通过一致性评价品种、等级医院用药排名靠前的品种,以及治疗重特大疾病的创新药,都有望纳入新版基药。基药因为医疗机构强制使用比例的原因,从药品营销角度来看,可以省去医疗机构开发和上量环节的很多工作,对药企来说吸引力较大。每一次基药目录调整,对于药企来说也是一次“大考”,大家都是想破了脑袋想钻进基药目录。因此国家是用经济杠杆与准入门槛双轮驱动加速一致性评价进度,规模药企一定会全力以赴,部分中小药企可能会自暴自弃,呈现两极分化,总体还是会加快进度的!

郭新峰:基药红利随着国家基本医疗的巩固,尤其是疫情后将逐步释放。而其中基药目录的扩容、医院配备比例要求等利好已经箭在弦上,或会促进药企注射剂一致性评价的提速。

史立臣:现在不是企业做不做一致性评价的问题,而是如何构建未来的产品结构的问题。未来,经济效益差、没有竞争力的产品都会被砍掉,如恒瑞、华东医药都在砍。在确认了产品方向和产品结构基础上,再确定一致性评价如何做,选择哪些品种先做。现在的市场分为三块:政策内市场,以公立医院为主;政策外市场,药店、诊所和民营医院;还有就是线上市场。政策内市场未来是一个规模化市场,利润不会太高,真正的利润是在政策外市场。所以,做一致性评价,不能仅仅盯着政策内市场。

医药观察家:注射剂一致性评价的费用大概会是多少?

齐正伟:统计显示,自2018年1月至2019年10月有65个口服制剂(不含视同通过)中的61%一致性评价费用在500万—1000万元之间。注射剂一致性评价相对口服剂型而言,试验周期更短、以药学试验为主,费用相对较低,因此普通的注射剂一致性评价费用大概在300万—400万元。但特殊剂型(脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂)还需进行BE试验/临床试验,要2年左右时间完成,改剂型还需要补做临床试验。这类注射剂一致性评价的费用恐在千万元以上了。

涂宏钢:国内能够承接和开展一致性评价的机构太少了,这直接导致此前口服固体制剂一致性评价的价格曾经达到800万—1000万元。注射剂一致性评价关键技术要点在于处方工艺、原辅包质控,以及制剂质量研究与控制技术,更侧重考察安全性。目前市场上单品种注射剂一致性评价费用约300万元起,一些复杂品种估计要过千万元!

史立臣:口服固体制剂的一致性评价已经过千万了,所以说,如果BE试验临床研究机构太少的话,注射剂一致性评价价格也会在千万元以上。而且,中国的注射剂其实集中在大企业,大企业有钱,那大家就拼价格呗!

郭新峰:注射剂由于原料药、批量大小、杂质不同,所需费用在300 万—3000 万之间,主要包括CRO药学或临床研究费用,以及原料药、辅料和包材研究费用等。

医药观察家:下一批带量采购,会否将更多的注射剂纳入其中?哪些品种会率先入场?

涂宏钢:依据规则,销售额高、市场范围大且已通过一致性评价的注射剂,非常有可能被纳入集采范围。艾美达样本公立医院的数据显示,2019年已通过一致性评价,且未在国家集采范围内的注射剂销售额TOP10为莫西沙星、多西他赛、依达拉奉、氨溴索、碘海醇、那屈肝素钙、多索茶碱、唑来膦酸、肝素钠、酮咯酸氨丁三醇,因此这些品种有望被纳入集采。另外,目前还有153 个注射剂品种已经有企业递交一致性评价补充申请,其中盐酸氨溴索注射液、注射用头孢曲松钠、注射用奥美拉唑钠、注射用帕瑞昔布钠、注射用头孢他啶等大品种可能率先被纳入集采。

齐正伟:分两种情况,一是国家版带量采购,根据过评的注射剂厂家数量是否构成竞争格局,会有条件纳入过评的注射剂参与带量采购;二是各地方集中带量采购,尽管部分注射剂未过评,但因其用量大、金额高,已成为带量采购的目标。根据目前的情况,通过2家及以上的品种与同品种原研厂家极有可能被纳入下一批国家集采,主要品种如左乙拉西坦注射液、盐酸莫西沙星注射液、注射用阿扎胞苷、布洛芬注射液、注射用阿奇霉素等会率先入场。

郭新峰:第三批国采将有注射剂纳入。如多西他赛注射液、盐酸氨溴索注射液、莫西沙星氯化钠注射液、注射用阿扎胞苷、左乙拉西坦注射液等有望率先纳入。

史立臣:临床价值高、使用量大、不良反应少,以及医保支付金额高、谈判前后价格悬殊、可谈判空间大的品种,将率先入场。

双重影响   市场格局生变

医药观察家:随着带量采购向省级集采平台蔓延,以及国家药监局公告的发布,会否掀起一轮注射剂一致性评价的高潮?药企该如何重点突破?

齐正伟:注射剂销售几乎都在医院渠道,一旦因未过评而暂定挂网或无缘参与集采,也就意味着失去市场机会,这是注射剂企业无法承受之重,因此注射剂一致性评价的高潮会很快到来。

面对这一战略抉择,药企首先应做理性分析:一看国家政策走向,注射剂一致性评价也会按步骤、分类分批推进;二看自己的药品结构与不同渠道的战略选择;三看自己药品的市场竞争格局及当前所处的位置;四看产品竞争优势与资金实力,从而作出最有利的选择。当然,以化药注射剂为主导的企业和产品剂型结构多元化的企业在战略选择上也有区别,因此需要按照企业产品结构、竞争格局、资金实力、未来规划等具体情况实施“一企一策”。

史立臣:高潮肯定会来的,因为一致性评价是未来带量采购的准入门槛。现在很多药企产品不止一个,那么该如何重点突破?首先要确定自己的产品战略,做几个方面的分析。一是未来的经济效益分析;二是临床价值分析;三是有没有原料药;四是在主要疾病种类层面的竞争优势分析。个人认为,企业精力千万不要分散,宁可花大量资金只做两件事。一件事就是到上游去找原料药,为未来价格谈判做准备;另一件事就是聚焦在几个重大疾病上,把资源集中到大的产品上。另外,还要考虑国家下一步带量采购的方向,哪些先纳入,哪些后纳入,如果一两年都不进国家带量采购,那不白做了吗?

涂宏钢:仿制药一致性评价是带量采购的“入场券”,药企要实现集采放量,产品越早通过评价越能抢占先机,头部药企恒瑞医药、齐鲁制药等都已经纷纷入局。对于规模企业来说,的确可以理解为掀起一轮高潮。但前期一致性评价的投入与进入带量采购后的大幅度降价,都是对企业的考验。对于头部企业而言,能把更多的财力、物力、精力投入到扩大生产和满足更高的标准中;而部分中小型药企可能被迫面临生存和转型的问题。

郭新峰:毫无疑问,实施一致性评价后,化药注射剂市场将迎来巨大变局。根据城市公立医院样本数据,很多企业收入依赖注射剂,因此,注射剂一致性评价是药企不得不面对的重大机遇,也是药企通过注射剂一致性评价取得“入场券”抢国采红利的唯一途径。

医药观察家:在一致性评价和带量采购双重影响下,化药注射剂领域的市场格局将会如何变化?不同企业该如何制定未来的发展策略?

齐正伟:山雨欲来风满楼!一方面,政策在加快注射剂一致性评价工作的推进,另一方面,针对尚未过评的注射剂已经采取专项带量采购模式进行招采。数据显示,2019年我国化药注射剂规模达6354亿元,涉及820个品种,近800家药企,相比口服固体制剂市场规模更大,医保局也会更加重视。各注射剂厂家如何制定未来的发展策略,是摆在眼前的一项紧迫任务。大概率看,下一步主要拼的是企业综合实力,制药行业集中度会进一步提升,头部企业的优势会更加显现,如科伦药业、扬子江药业、齐鲁药业、恒瑞药业、中国生物制药、石药集团等在注射剂一致性评价补充申请方面开始领跑行业。另外,一些出口型国内制药企业还拥有视同一致性评价的先天优势,而这类企业基本上也是综合实力比较强的百强企业。

郭新峰:未来三年将迎来注射剂市场重构的时间窗口。注射剂将面临国家及省级带量采购的双重挤压,“水分”被挤干,市场被压缩,一个品种将集中到2—6家企业。医保局的思路是第一轮先把代理商挤出去,第二轮就给生产企业5%—20%的毛利。而且,注射剂仿制药“水分”一次集采难以挤干,需要2—3次反复挤,因此有必要先让地方进行带量采购“挤第一次水分”,等过评了国采“再挤一次”。

对于药企而言,应根据企业战略、生产线条件、车间设备产能、供应链管理等因素进行取舍,制定注射剂一致性评价立项策略,根据轻重缓急进行过评管线管理,向重点一线品种倾斜资源,确保过评前三家,抢国采红利,二线品种控制研发成本,获取最大成本收益,三线品种可暂不启动一致性评价,观望市场变化情况再进行决策,以免浪费研发资金。

涂宏钢:我国注射剂产业在终端市场份额占比超过50%,西药领域临床使用超过70%是注射剂型,相对口服剂型覆盖范围更广、牵涉企业更多。这意味着,一致性评价和带量采购形成的组合拳,在给注射剂企业未来几年的业绩带来一定的不确定性的同时,也将给行业带来更大规模的整合与洗牌。未来,企业只有不断推陈出新,持续加大研发投入,不断研发出真正具有临床价值的新品才能生存。换句话说,今后维持企业利润和发展的核心一定在创新药,仿制药只能保一个基本盘。大型企业求发展,中小企业活下去,逐步迎接市场集中度提升的残酷竞争。

史立臣:随着带量采购的深入推进,未来注射剂市场规模会大幅度缩水,竞争会非常激烈,行业会出现分化,可能这个企业在这个疾病种类上占优势,那个企业在那个疾病种类上占优势。

在这种分化的情况下,大型企业一定得能抓住几个使用量大、临床价值高、毒副反应少的产品,抢先做一致性评价;中小企业只能选择一两个品种重点突破。此外,要想办法掌控原料药,否则的话就没有竞争机会。哪怕收购不到原料药企业,现在抓紧时间建生产线也来得及。其实,建一个原料药生产线的价格没那么贵,最难的是环保,费用高,周期长。还有,单纯地盯一致性评价品种也不行,还要加大创新力度。另需提醒的是,如果在国内做一致性评价排不上队,可以到国外去,比如获得FDA认证,在我国可以不用做一致性评价,视同通过。中国现在加入ICH了,如果美国不行,还可以去别的加入ICH的国家,可能费用还没那么高,时间还快。最后,建议药企不能单纯地盯政策市场了,政策外市场是未来的主要利润来源,就看怎么布局。



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